NMN

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NMN
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Studi su cellule e animali suggeriscono che l'aumento dei livelli di nicotinamide mononucleotide (NMN) può alleviare o addirittura invertire le condizioni legate all'età stimolando il metabolismo del NAD+, ma questi effetti si tradurranno nell'uomo?

Poiché la durata della vita umana continua ad aumentare in tutto il mondo, aumenta anche il numero di persone che cercano soluzioni per le condizioni legate all'età. La nicotinamide mononucleotide (NMN) è uno dei principali precursori della nicotinamide adenina dinucleotide (NAD).+) — un enzima essenziale per varie funzioni cellulari critiche, tra cui il metabolismo, la riparazione del DNA, la crescita e la sopravvivenza cellulare. I risultati impressionanti negli studi su cellule e animali, così come negli studi clinici, stanno alimentando un mercato multimilionario per gli integratori NMN.


“Nei roditori, NMN migliora gli effetti dannosi del NAD+ riduzione con l'età e migliora significativamente diverse funzioni metaboliche", afferma Samuel Klein, medico e specialista in nutrizione presso la Washington University School of Medicine di St Louis, negli Stati Uniti. "Ciò ha portato NMN a essere venduto in tutto il mondo come integratore alimentare, con pochissimi dati a supporto del fatto che abbia effetti benefici sulle persone".


I prodotti sanitari ei cosmetici contenenti NMN stanno diventando sempre più popolari in Nord America, Europa e Cina. Il mercato globale NMN è stato valutato a 253 milioni di dollari nel 2020 e si prevede che raggiungerà i 386 milioni di dollari entro la fine del 20271. Ma quali prove ci sono che NMN abbia effetti antietà negli esseri umani? Questo articolo esamina alcuni studi pubblicati dal 2015 che hanno valutato gli effetti del NMN sul metabolismo umano e sull'invecchiamento cutaneo.

Perché è NAD+ importante?

ESSI+ si trova in abbondanza nei mitocondri, nel citoplasma cellulare e nel nucleo. È necessario per l'aggiunta di poli-ADP ribosio alle proteine ​​e per l'attività deacetilante degli enzimi sirtuinici, che sono fondamentali per regolare la crescita cellulare, il metabolismo energetico, la resistenza allo stress, l'infiammazione, il ritmo circadiano e la funzione neuronale2.

ESSI+ è sintetizzato da fonti che includono NMN, triptofano, acido nicotinico, nicotinamide riboside e nicotinamide. NAD+ i precursori si trovano in piccole quantità negli alimenti naturali, come il latte vaccino, le verdure e le carni. Questi precursori entrano nelle cellule con mezzi diversi: NMN è probabilmente trasportato attraverso le membrane cellulari dal trasportatore Slc12a83, il riboside della nicotinamide entra nelle cellule attraverso i trasportatori del riboside della nicotinamide4e la nicotinamide si diffonde nelle cellule a causa delle sue piccole dimensioni.

L'adozione del NAD+ i precursori variano tra i tessuti, ma un calo del NAD+ con l'età si osserva su più tessuti (vedi immagine). Il NAD medio+ la concentrazione nei campioni umani è parecchie volte inferiore negli adulti rispetto ai neonati5. Questo autunno nel NAD+ livelli sono stati attribuiti alla ridotta sintesi e all'aumento del consumo, con quest'ultimo che includeva la degradazione da parte della NADasi CD38 (rif. 6) e della poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP).

NAD ridotto+ livelli sono associati a un'ampia gamma di segni distintivi dell'invecchiamento, dalle rughe ai disturbi metabolici e alle malattie neurodegenerative. Inoltre, varie manipolazioni metaboliche che prolungano la durata della vita nei topi, come esercizio, restrizione calorica e schemi di sonno regolari, funzionano in parte aumentando il NAD+ livelli, fornendo ulteriore supporto all'idea che stimolando NAD+ il metabolismo potrebbe aiutare a prolungare la durata della salute umana e, potenzialmente, la durata della vita7.

I ricercatori e gli sviluppatori di farmaci stanno esplorando tre approcci principali per aumentare il NAD+ livelli: integrazione con NAD+ precursori (principalmente NMN e nicotinamide riboside); attivazione di enzimi biosintetici NAD; e inibizione del NAD+ degradazione. Sebbene tutte e tre le strategie abbiano mostrato benefici per la salute nei modelli murini di malattie umane, solo l'integrazione con NAD+ precursori è attualmente in fase di studio negli esseri umani.


NMN

Un precursore della nicotinamide adenina dinucleotide (NAD+), nicotinamide mononucleotide (NMN) ha attirato l'interesse come un potenziale modo per invertire il declino correlato all'età di NAD+ nel corpo. L'interesse per il composto sta crescendo rapidamente, come indicato dai risultati della ricerca annuale per "nicotinamide mononucleotide"su Google Scholar.


Vantaggi del potenziamento del NAD+ metabolismo in modelli animali

NAD stimolante+ il metabolismo con NMN o riboside di nicotinamide estende la durata della salute e mitiga le malattie dell'invecchiamento precoce nei topi. La somministrazione orale a lungo termine (12 mesi) di NMN sopprime l'aumento di peso associato all'età, migliora il metabolismo energetico, migliora la sensibilità all'insulina e previene i cambiamenti legati all'età nell'espressione genica8. Dopo il trattamento, il metabolismo ei livelli di energia dei topi più anziani assomigliano a quelli dei topi più giovani.

Evandro Fei Fang, un gerontologo molecolare che guida un laboratorio anti-età presso l'Università di Oslo, in Norvegia, ha esaminato gli effetti dei trattamenti che aumentano la NAD intracellulare+ su modelli animali di malattie dell'invecchiamento accelerato come atassia-telangectasia e sindrome di Werner e malattie neurodegenerative, tra cui il morbo di Alzheimer. “NAD+ partecipa a un'ampia gamma di percorsi cellulari legati alla sopravvivenza e alla funzione neuronale", afferma Fang. Con Vilhelm Bohr presso il National Institute on Ageing, Baltimora, Stati Uniti, il team di Fang ha dimostrato che stimolando la riparazione del DNA neuronale e degradando selettivamente i mitocondri danneggiati tramite la mitofagia, NMN può proteggere i neuroni dalle proteine ​​aggregate patologiche, come p-tau, e migliorare memoria nei modelli animali del morbo di Alzheimer, nonché migliorare la durata della salute e della vita dei modelli animali che esibiscono malattie dell'invecchiamento accelerato9. Questi risultati potrebbero indicare l'importanza di mantenere la qualità mitocondriale per un invecchiamento sano e NMN come strategia per prevenire la disfunzione mitocondriale.

Tuttavia, come fa notare Fang, gli effetti di NMN nei neuroni non sono semplici. "Potrebbe non essere saggio aumentare l'ingresso cellulare di NMN, poiché un aumento di NMN/NAD intracellulare+ ratio attiva SARM1, un esecutore della degenerazione degli assoni. Sono necessarie ulteriori ricerche sugli effetti "buoni" e "cattivi" di NMN nei neuroni per individuare eventuali benefici clinici.


Anit-aging

I livelli di nicotinamide adenina dinucleotide (NAD+) tendono a diminuire con l'età e ci sono prove che questa riduzione dia origine a disturbi legati all'invecchiamento. © 2021 Springer Natura


Dai test preclinici a quelli clinici di NMN

Solo negli ultimi anni i ricercatori hanno iniziato a esaminare gli effetti della NMN in studi randomizzati controllati per vedere se gli effetti osservati nelle cellule e nei modelli animali si traducono nell'uomo. Nel 2016, i ricercatori della Keio University School of Medicine hanno avviato il primo studio clinico al mondo per valutare la sicurezza di NMN negli esseri umani (UMIN000021309). Hanno scoperto che in dieci uomini giapponesi sani, una singola somministrazione orale di NMN (tra 100 e 500 mg) era sicura ed efficacemente metabolizzata senza causare effetti avversi significativi10. I partecipanti hanno digiunato durante la notte prima di consumare le capsule NMN e quindi hanno consumato solo acqua per le successive cinque ore fino a quando non sono stati sottoposti a esami fisiologici.

Tutte le dosi sono state ben tollerate; i ricercatori non hanno riscontrato problemi gastrointestinali o modifiche alla frequenza cardiaca, alla pressione sanguigna, alla saturazione di ossigeno, alla temperatura corporea, ai parametri oftalmici o alla qualità del sonno. Inoltre, l'analisi dei campioni di sangue e di urina non ha indicato cambiamenti dopo il consumo di NMN, ad eccezione degli aumenti dei livelli sierici di bilirubina e delle riduzioni dei livelli sierici di creatinina, cloruro e glicemia. Questi cambiamenti erano tutti entro intervalli normali, portando i ricercatori a concludere che la somministrazione fino a 500 mg di NMN è sicura e una strategia fattibile per mitigare le condizioni legate all'invecchiamento negli esseri umani.

Incoraggiati da questi risultati, Klein e colleghi hanno valutato gli effetti metabolici della NMN nelle donne di età superiore ai 55 anni11. "Abbiamo scelto le donne in postmenopausa perché gli studi sui roditori hanno indicato che le femmine sono più reattive dei maschi e che gli animali più anziani sono più reattivi dei giovani", spiega.

In questo piccolo studio clinico, 13 donne in postmenopausa con prediabete in sovrappeso o obese hanno assunto 250 mg di NMN per via orale ogni giorno per 10 settimane, mentre altre 12 hanno ricevuto un placebo ogni giorno nello stesso periodo. "Tranne un miglioramento della sensibilità muscolare all'insulina, nessuno dei benefici metabolici visti nei modelli di roditori tradotti nell'uomo", afferma Klein.

Sebbene NMN abbia migliorato l'assorbimento del glucosio da parte dei muscoli in risposta all'insulina, non sono stati osservati altri effetti che ci si aspetterebbe da una maggiore sensibilità all'insulina, come un abbassamento della glicemia o della pressione sanguigna, una diminuzione del grasso epatico e l'affaticamento del muscolo scheletrico. Ci sono diverse possibili ragioni per questo. A parte le differenze intrinseche tra roditori e umani, la dose o la durata del trattamento potrebbero non essere state adeguate, spiega Klein.

"Trovare un effetto nel tessuto muscolare è molto interessante e dimostra che NMN non è inerte", afferma Klein. “Ma è prematuro formulare raccomandazioni cliniche basate sui risultati del nostro studio. NMN deve essere testato su più persone e per periodi di tempo più lunghi per determinare se ha effetti anti-invecchiamento negli esseri umani", avverte.

È interessante notare che nessuno dei due studi clinici ha trovato prove di un aumento del NAD+ concentrazione dopo la terapia con NMN. Tuttavia, hanno riscontrato un aumento dei prodotti metabolici NAD, che è indicativo di un turnover più rapido.

Questi studi non hanno riportato alcun effetto avverso, ma le dosi di NMN testate nelle persone (fino a 500 mg) erano molto più piccole di quelle utilizzate nei topi (in genere circa 300 mg per chilogrammo; per una persona che pesa 75 kg, questo equivarrebbe a a 22,5 g). "Né una singola dose né una dose giornaliera nel corso di dieci settimane hanno avuto effetti avversi", afferma Klein, sottolineando che questi studi sono stati condotti su un piccolo numero di persone. "Se si verifica un effetto avverso in 1 persona su 1.000 ma ne esaminiamo solo 25, è possibile non vederlo", avverte. "Tuttavia, non sono a conoscenza di alcuna segnalazione di effetti avversi di NMN nelle persone nonostante il suo utilizzo in tutto il mondo".

NMN e trattamenti per la pelle

NMN è anche emerso come una potenziale soluzione all'invecchiamento della pelle. Uno studio recente ha mostrato che NMN combinato con batteri intestinali Lievito di Lactobacillus TKSN041 proteggeva la pelle del topo dai danni causati dall'irradiazione ultravioletta B12, la principale causa dell'invecchiamento cutaneo prematuro. L'effetto è stato osservato nonostante NMN fosse somministrato per via intragastrica perché non può attraversare la barriera cutanea a causa della sua elevata solubilità in acqua.

Yoshihiro Uto dell'Università di Tokushima in Giappone ha lavorato a una tecnologia di penetrazione cutanea (un sistema di somministrazione di farmaci a nanoparticelle) che consente all'NMN di entrare nelle cellule della pelle umana e di osservare gli effetti dell'NMN su fibroblasti e cheratinociti. "Stiamo studiando se l'utilizzo del nostro sistema di rilascio delle particelle per somministrare NMN alle cellule della pelle può sopprimere l'invecchiamento cellulare e attivare la divisione cellulare, l'attività mitocondriale e la produzione di acido ialuronico", afferma.

L'acido ialuronico è una molecola di zucchero presente in natura che si trova nella pelle, negli occhi e nel liquido sinoviale delle articolazioni. Lega l'acqua, aiutando a trattenere l'umidità e migliorando l'elasticità e la compattezza della pelle. Uto e colleghi hanno sviluppato una crema contenente NMN e un sistema proprietario che ha lo scopo di stimolare l'autofagia, che elimina i componenti cellulari danneggiati o non necessari. Stanno testando la sua efficacia su persone di mezza età.

La strada davanti

Diverse sfide devono affrontare lo sviluppo e la consegna di prodotti contenenti NMN. NMN è stabile in acqua a temperatura ambiente e viene rapidamente assorbito quando somministrato per via orale ai topi, determinando un rapido aumento del NMN plasmatico13. Tuttavia, ci sono variazioni tra i tessuti14, e ci sono prove che il microbioma intestinale potrebbe interferire con il metabolismo del NMN e prevenire l'assorbimento gastrointestinale quando viene somministrato per via orale15.

Gli esperti concordano sul fatto che ulteriori studi sulla regolamentazione del NAD+ omeostasi e gli effetti del NAD+ e i suoi precursori sull'epigenoma, il trascrittoma, il proteoma e il metaboloma utilizzando metodi ad alto rendimento sono indispensabili. Inoltre, sono necessari più studi clinici per stabilire rigorosamente gli intervalli di dose terapeutici e tossici di NMN. Tali studi dovrebbero includere sia maschi che femmine ed essere condotti in condizioni di salute e di malattia.

Sfortunatamente, poiché NMN viene già venduto come prodotto alimentare piuttosto che come farmaco terapeutico fortemente regolamentato, spesso c'è poco incentivo a condurre queste prove. "Questi studi non sono economici", afferma Klein. "Sono necessari finanziamenti da sovvenzioni governative, fondazioni o industria per condurre ulteriori studi sulle persone per valutare ulteriormente la potenziale efficacia terapeutica e la sicurezza dei prodotti contenenti NMN commercializzati come aventi effetti anti-invecchiamento sono sicuri per i consumatori".

Klein, Fang e altri stanno continuando a lavorare su studi clinici sulla sicurezza della somministrazione a lungo termine di NMN o nicotinamide riboside e sui suoi effetti su individui sani. Tra gli studi NMN in corso o che devono ancora pubblicare i risultati c'è uno studio di fase II (UMIN000030609) condotto dalla Keio University School of Medicine in Giappone, che esamina la farmacocinetica e i metaboliti del NMN e i suoi effetti a lungo termine sul metabolismo del glucosio negli adulti sani. Un altro, condotto presso l'Università di Hiroshima, sta esaminando l'effetto dell'assunzione di NMN a lungo termine sui livelli ormonali in individui sani (UMIN000025739). I risultati di questi studi approfondiranno la nostra comprensione del potenziale del NAD+-terapie d'amplificazione per espandere la longevità sana.

"Dimostrare gli effetti dell'NMN negli esseri umani garantirà che i prodotti contenenti NMN siano adeguatamente regolamentati ed etichettati in modo che i loro potenziali benefici possano essere realizzati in più persone", conclude Uto.


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